Author(s):
Tavares, Paula 
; Reis, Flávio ; Ribeiro, C. A. Fontes ; Teixeira, Frederico
Date: 2002
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10316/11632
Origin: Estudo Geral - Universidade de Coimbra
Subject(s): Ciclosporina; Cardiovascular; Ratos Wistar; Hipertensão
Description
Objectivos: Estudo dos efeitos
cardiovasculares e renais da ciclosporina
(CsA), num modelo animal, com doses
equivalentes à Cmin e Cmax da
farmacocinética humana.
Métodos: Ratos Wistar machos (~300-400 g)
foram tratados durante 7 semanas com CsA
(Sandimmun Neoral ®) dissolvida em sumo de
laranja, nas doses de 5 e 30 mg/Kg/dia. Ao
grupo controlo foi administrado apenas sumo
de laranja nas mesmas condições. Foi
determinada a pressão arterial (pelo método
de «tail-cuff») e realizado o ECG em cada
animal em estudo. Para além da
determinação da ciclosporinémia foram
também avaliados os níveis plasmáticos de
lipídeos (triglicerídeos, colesterol total e
colesterol HDL), CPK, LDH, SGOT, sódio,
potássio e creatinina, bem como os teores
urinários de proteína.
Resultados: Após duas semanas de
tratamento com CsA ambos os grupos
apresentavam já hipertensão arterial (HTA),
mas apenas o grupo tratado com 30
mg/Kg/dia apresentava taquicardia. O grupo
tratado com 5 mg/Kg/dia apresentava
também um aumento da pressão arterial
diferencial. Também o perfil
electrocardiográfico apresentou alterações
que se podem resumir a um aumento do QTc
e aumento de amplitude da onda T. No grupo
de 30 mg/Kg/dia o ECG mostrou um perfil
de cardiopatia isquémica acompanhado de
aumento dos valores de CPK e SGOT mas
sem alteração dos valores de LDH. Não se
registou hipertrofia ventricular esquerda em
nenhum dos grupos. Apesar do aumento dos níveis de colesterol, os grupos tratados não
aumentaram o peso corporal, de modo
semelhante ao controlo principalmente o
grupo tratado com 30 mg/Kg/dia. Os valores
de Na + e K + plasmáticos não sofreram
alteração, bem como os valores de creatinina
plasmática ou proteína urinária.
Conclusão: Os resultados obtidos sugerem
que os efeitos cardiovasculares da CsA no
rato Wistar são precoces e se caracterizam
por HTA e após 7 semanas de tratamento
com doses elevadas (correspondente à Cmax
humana) por cardiopatia isquémica e
taquicardia, mas após 7 semanas de
tratamento sem hipertrofia ventricular
esquerda. A dose inferior induz menores
lesões cardíacas, aumentando, no entanto, a
pressão arterial diferencial. A função renal
(para ambas as doses de ciclosporina)
apresentou-se sem alterações significativas, o
que nos leva a sugerir que estas alterações, a
virem a existir, serão posteriores às
alterações cardiovasculares, nomeadamente à
HTA. Objective: This work aims to study the
cardiovascular and renal effects of
cyclosporin treatment. This purpose was
achieved by using an animal model treated
with cyclosporin in doses equivalent to the
Cmin and Cmax values from human
pharmacokinetics.
Methods: Wistar rats, weighing between 300
and 400 g, were treated with cyclosporin
(Sandimmune Neoral ®) for 7 weeks. The
cyclosporin was diluted in orange juice and
administered in two doses: 5 and 30
mg/kg/day. The control group received only
orange juice. Blood pressure was evaluated
by the tail-cuff method and an ECG was also
performed. Besides blood cyclosporin levels,
CPK, LDH, SGPT, SGOT, sodium, potassium
and creatinine in serum and protein in urine,
as well as plasma lipids (triglycerides, total
and HDL cholesterol), were measured.
Results: Both doses of cyclosporin increased
blood pressure but only 30 mg/kg/day
induced tachycardia. Changes in
electrocardiographic profile were also
observed: an increase in QTc as well as an
increase in T wave amplitude. Thus, the
group treated with 30 mg/kg/day of
cyclosporin showed an ischemic heart
disease electrocardiographic profile which
was reinforced by increased CPK, SGPT and
SGOT but with no changes in LDH values.
None of the cyclosporin-treated rats
presented cardiac hypertrophy. Despite the
increase in plasma lipids there was little or
no increase in body weight, which was most evident in the group that received 30
mg/kg/day of cyclosporin. No alterations
were observed in serum Na +, K + or
creatinine values or in urine protein levels.
Conclusions: Our results showed that the
cardiovascular effects of cyclosporin in
Wistar rats are characterized by arterial
hypertension, ischemic heart disease and
tachycardia, but not cardiac hypertrophy.
However, when these changes occur, kidney
function seems to be normal. These facts
suggest that cyclosporin-induced
cardiovascular changes, particularly
hypertension, are prior to renal damage.
Moreover, our cyclosporin-induced
hypertension model could be useful to study
drugs that could treat or prevent these
changes.
