Autor(es):
Pereira, Daniela Maria Ramos 
Data: 2009
Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/1822/10857
Origem: RepositóriUM - Universidade do Minho
Detalhes do Documento
Modulation of the immune response to mycobacteria : implications on protection ...
Descrição
Dissertação de mestrado em Genética Molecular Effective control of Mycobacterium tuberculosis infection requires the induction of inflammatory T helper (Th) 1 responses and avoidance of tissue damage. However, little is known about the mechanisms that rule the fine balance between protection and pathology in this infection. The anti-inflammatory cytokine IL-10 is important for the regulation of the immune response to several pathogens. However, despite the fact that elevated levels of IL-10 have been detected in tuberculosis patients, the role of IL-10 during M. tuberculosis infection is not clearly understood. In this study, we evaluated the impact of a transient over-expression of IL-10, during either the innate or the adaptive phases of the immune response, in the outcome of infection. For this, we used a novel animal model, the PMT-10 mice, which over-express IL-10 under the control of a zinc-inducible promoter. These transgenic animals were infected with M. tuberculosis, either via the intranasal or intravenous route and the expression of IL-10 was induced at different stages of the infection. Over-expression of IL-10 early after infection did not influence the capacity of PMT-10 mice to control bacterial growth, regardless the route of inoculation. In contrast, over-expression of IL- 10 during the chronic phase of infection caused significant effects in the progression of M. tuberculosis infection. Interestingly, whereas in intravenous infection, late IL-10 induction resulted in a transient increase in susceptibility of PMT-10 mice to M. tuberculosis, in intranasal infection, induction of IL-10 led to an increased resistance of PMT-10 mice that was maintained until the end of the experiment. However, no major differences were observed between induced and noninduced PMT-10 mice concerning the dynamic of cells or cytokine expression during infection that could explain the different outcomes observed. Although the cellular and molecular mechanisms underlying the differences observed remain unknown, altogether our data suggest that the impact of IL-10 expression during an infection with M. tuberculosis is variable. Indeed, we show for the first time that the timing of IL- 10 expression as well as the route of inoculation can determine the outcome of M. tuberculosis infection. Further understanding of our observations might be useful in the context of immunomodulatory strategies based on IL-10 expression or suppression. O controlo efectivo da infecção por Mycobacterium tuberculosis requer o desenvolvimento de respostas inflamatórias do tipo T de ajuda (Th) 1. No entanto, pouco ainda se sabe acerca dos mecanismos que regulam o equilíbrio entre patologia e protecção no contexto desta infecção. A IL-10 é uma citoquina com propriedades anti-inflamatórias e, portanto, importante na regulação da resposta imunológica a patogénios. Contudo, e apesar da IL-10 se encontrar em elevadas quantidades em pacientes com tuberculose, o papel da IL-10 em infecções por M. tuberculosis não está completamente esclarecido. Neste estudo avaliámos o impacto da sobre-expressão transiente de IL-10, nas fases inata ou adquirida da resposta imunológica, na evolução da infecção. Para isso, utilizamos um novo modelo animal, os ratinhos PMT-10, que sobre-expressam IL-10 sobre o controlo de um promotor induzido pelo zinco. Estes ratinhos transgénicos foram infectados com M. tuberculosis pela via intranasal ou intravenosa e a expressão de IL-10 foi induzida em diferentes fases da infecção. A sobre-expressão de IL-10 cedo após infecção não influenciou a capacidade dos ratinhos PMT-10 em controlar o crescimento bacteriano, independentemente da via de inoculação. Pelo contrário, a sobre-expressão de IL-10 durante a fase crónica da infecção por M. tuberculosis provocou efeitos significativos na progressão da infecção. Curiosamente, após a indução de IL- 10, enquanto na infecção intravenosa, os PMT-10 apresentaram um aumento de susceptibilidade transiente, na infecção intranasal, os PMT-10 exibiram uma protecção superior aos ratinhos não induzidos. Contudo, não se observaram diferenças relevantes entre PMT-10 induzidos e não induzidos, em relação à dinâmica de células e citoquinas analisadas e mais frequentemente expressas durante a infecção por M. tuberculosis. Apesar dos mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelas diferenças obtidas permanecerem por explicar, os nossos resultados sugerem que o impacto da expressão de IL-10 numa infecção por M. tuberculosis é variável. Assim, demonstramos neste estudo que o momento da expressão de IL-10, bem como a via de inoculação pode determinar o resultado da infecção por M. tuberculosis. A compreensão mais dissecada destes resultados poderá constituir uma mais-valia no desenho de novas estratégias de imuno-modulação baseadas na expressão ou supressão da IL-10.
Dissertação de mestrado em Genética Molecular Effective control of Mycobacterium tuberculosis infection requires the induction of inflammatory T helper (Th) 1 responses and avoidance of tissue damage. However, little is known about the mechanisms that rule the fine balance between protection and pathology in this infection. The anti-inflammatory cytokine IL-10 is important for the regulation of the immune response to several pathogens. However, despite the fact that elevated levels of IL-10 have been detected in tuberculosis patients, the role of IL-10 during M. tuberculosis infection is not clearly understood. In this study, we evaluated the impact of a transient over-expression of IL-10, during either the innate or the adaptive phases of the immune response, in the outcome of infection. For this, we used a novel animal model, the PMT-10 mice, which over-express IL-10 under the control of a zinc-inducible promoter. These transgenic animals were infected with M. tuberculosis, either via the intranasal or intravenous route and the expression of IL-10 was induced at different stages of the infection. Over-expression of IL-10 early after infection did not influence the capacity of PMT-10 mice to control bacterial growth, regardless the route of inoculation. In contrast, over-expression of IL- 10 during the chronic phase of infection caused significant effects in the progression of M. tuberculosis infection. Interestingly, whereas in intravenous infection, late IL-10 induction resulted in a transient increase in susceptibility of PMT-10 mice to M. tuberculosis, in intranasal infection, induction of IL-10 led to an increased resistance of PMT-10 mice that was maintained until the end of the experiment. However, no major differences were observed between induced and noninduced PMT-10 mice concerning the dynamic of cells or cytokine expression during infection that could explain the different outcomes observed. Although the cellular and molecular mechanisms underlying the differences observed remain unknown, altogether our data suggest that the impact of IL-10 expression during an infection with M. tuberculosis is variable. Indeed, we show for the first time that the timing of IL- 10 expression as well as the route of inoculation can determine the outcome of M. tuberculosis infection. Further understanding of our observations might be useful in the context of immunomodulatory strategies based on IL-10 expression or suppression. O controlo efectivo da infecção por Mycobacterium tuberculosis requer o desenvolvimento de respostas inflamatórias do tipo T de ajuda (Th) 1. No entanto, pouco ainda se sabe acerca dos mecanismos que regulam o equilíbrio entre patologia e protecção no contexto desta infecção. A IL-10 é uma citoquina com propriedades anti-inflamatórias e, portanto, importante na regulação da resposta imunológica a patogénios. Contudo, e apesar da IL-10 se encontrar em elevadas quantidades em pacientes com tuberculose, o papel da IL-10 em infecções por M. tuberculosis não está completamente esclarecido. Neste estudo avaliámos o impacto da sobre-expressão transiente de IL-10, nas fases inata ou adquirida da resposta imunológica, na evolução da infecção. Para isso, utilizamos um novo modelo animal, os ratinhos PMT-10, que sobre-expressam IL-10 sobre o controlo de um promotor induzido pelo zinco. Estes ratinhos transgénicos foram infectados com M. tuberculosis pela via intranasal ou intravenosa e a expressão de IL-10 foi induzida em diferentes fases da infecção. A sobre-expressão de IL-10 cedo após infecção não influenciou a capacidade dos ratinhos PMT-10 em controlar o crescimento bacteriano, independentemente da via de inoculação. Pelo contrário, a sobre-expressão de IL-10 durante a fase crónica da infecção por M. tuberculosis provocou efeitos significativos na progressão da infecção. Curiosamente, após a indução de IL- 10, enquanto na infecção intravenosa, os PMT-10 apresentaram um aumento de susceptibilidade transiente, na infecção intranasal, os PMT-10 exibiram uma protecção superior aos ratinhos não induzidos. Contudo, não se observaram diferenças relevantes entre PMT-10 induzidos e não induzidos, em relação à dinâmica de células e citoquinas analisadas e mais frequentemente expressas durante a infecção por M. tuberculosis. Apesar dos mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelas diferenças obtidas permanecerem por explicar, os nossos resultados sugerem que o impacto da expressão de IL-10 numa infecção por M. tuberculosis é variável. Assim, demonstramos neste estudo que o momento da expressão de IL-10, bem como a via de inoculação pode determinar o resultado da infecção por M. tuberculosis. A compreensão mais dissecada destes resultados poderá constituir uma mais-valia no desenho de novas estratégias de imuno-modulação baseadas na expressão ou supressão da IL-10.
Tipo de Documento
Dissertação de Mestrado
Idioma Inglês
Orientador(es) Pedrosa, Jorge; Castro, António G.
Idioma Inglês
Orientador(es) Pedrosa, Jorge; Castro, António G.
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