Author(s):
Sereno, José Vitor Oliveira 
Date: 2009
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10400.6/763
Origin: Ubi Thesis - Conhecimento Online
Subject(s): Carcinoma da bexiga; Carcinoma da bexiga - Aspirina; Carcinoma da bexiga - Celecoxibe
Description
O carcinoma da bexiga é uma patologia com taxas de incidência e prevalência e
valores de morbilidade e mortalidade que continuam a preocupar a comunidade médica
e científica. Dados estatísticos revelam que a taxa de mortalidade tem vindo a diminuir
nas últimas década devido aos avanços médico-cirúrgicos,enquanto a taxa de incidência
continua a aumentar. É devido a estes factos que cada vez mais se procura perceber os
mecanismos fisiopatológicos celulares e moleculares que estão na base desta patologia.
Assim, a comunidade científica pesquisa incessantemente novos métodos e potenciais
fármacos que possam conduzir à sua prevenção e/ou regressão.
Para o estudo desta neoplasia, o modelo experimental de carcinoma da bexiga
induzido por nitrosaminas em ratos tem sido já usado por outros grupos de investigação,
com resultados satisfatórios.
O recurso a fármacos com propriedades anti-inflamatórias para a prevenção
destes tumores poderá ser uma opção válida que exige estudos mais abrangentes. Os
Celecoxibes são fármacos com acções anti-inflamatórias, analgésicas e actividades
antipiréticas em modelos animais, e que na última década têm vindo a ser testados em
carcinomas com o intuito de os prevenir. Estes fármacos actuam especificamente na
ciclooxigenase-2 (COX-2 – envolvida na produção de prostanóides), que se julga
essencial no desenvolvimento tumoral. O ácido acetilsalicílico (AAS), é igualmente um
anti-inflamatório, mas com propriedades de actuação diferentes das do Celecoxibe, pois
o AAS não é um inibidor selectivo, mas sim um inibidor das COX-1 e COX-2 (quando
aplicado em doses elevadas). Pelas características que apresentam, nomeadamente no
que diz respeito a mecanismos de acção, poderiam ser pensados como fármacos com
elevado potencial na prevenção e/ou regressão do carcinoma da bexiga
O objectivo deste trabalho compreendeu três fases: 1ª – Caracterização e
validação do modelo de carcinoma da bexiga induzido por nitrosamina em rato Wistar
macho; 2ª – Avaliação da capacidade de um Celecoxibe (Celebrex®) na
prevenção/regressão do desenvolvimento do carcinoma da bexiga; 3ª – Avaliação da
capacidade do AAS (Aspegic®) na prevenção do desenvolvimento do carcinoma da
bexiga. No sentido de cumprir os objectivos traçados, foi elaborado um protocolo
experimental que envolveu a utilização de 9 grupos de ratos: i) grupo Controlo,
administrado com sumo de laranja; ii) grupo BBN, tratado com uma nitrosamina (a
0,05%), por via oral na água de bebida; iii) grupo CEL, administrado com 10 mg/kg/dia
de Celecoxibe dissolvido em sumo de laranja; iv) grupo CEL-10 P, administrado com
10 mg/kg/dia de Celecoxibe e BBN, ambos nas primeiras oito semanas; v) grupo CEL-1
P administrado com 1 mg/kg/dia de Celecoxibe e BBN, ambos nas primeiras oito
semanas; vi) grupo CEL-10 C, administrado com BBN nas primeiras oito semanas e
com 10 mg/kg/dia de Celecoxibe nas últimas doze; vii) grupo AAS, administrado com
250 mg/kg/dia de ácido acetilsalicílico dissolvido em sumo de laranja; viii) grupo AAS-
250 P, tratado com 250 mg/kg/dia de ácido acetilsalicílico e BBN, ambos nas primeiras
oito semanas; ix) grupo AAS-25 P, administrado com 25 mg/kg/dia de ácido
acetilsalicílico e BBN, ambos nas primeiras oito semanas. Foi estabelecido o período
experimental de 20 semanas, de acordo com a literatura.
Foram efectuadas uma avaliação histomorfológica qualitativa (macroscópica e
microscópica) e uma apreciação quantitativa da percentagem de tumores por grupo,
número de tumores por rato e volume tumoral médio. Esta primeira avaliação foi
complementada com a determinação sérica de alguns marcadores tumorais (TGF-β e
TNF-α), inflamatórios (PCR e IL-1β) e de equilíbrio oxidativo (MDA, TAS e 3-NT).
Foi realizada a aferição de parâmetros hemodinâmicos, designadamente pressões
arteriais, índice glicémico, função renal, hepática, perfil lipídico e hemograma
completo, para além de indicadores de trofismos cardíaco, renal e hepático.
Os resultados obtidos no grupo BBN em relação ao Controlo demonstraram uma
elevada percentagem de tumores (65%), de um elevado volume tumoral médio (cerca de
112 mm3). Neste grupo constatou-se a presença de lesões tumorais diversas (em
médio/alto grau), nomeadamente: hiperplasia severa, displasia moderada, metaplasia
epidermóide, papilomas, atrofia do urotélio e proliferação pseudopapilar. Como
complemento destas observações, os marcadores de lesão tumoral apresentaram-se com
um aumento da concentração sérica (TGF-β e TNF-α) e os valores dos marcadores
inflamatórios (PCR e IL-1β) apresentaram o mesmo perfil.
Em relação ao segundo objectivo do estudo – avaliação da eficácia do
Celecoxibe – os resultados demonstraram uma grande eficácia (não total) na prevenção de tumores. Com efeito, verificou-se no grupo CEL-10 P uma inibição do aparecimento
de tumores em 88% dos ratos, com um número reduzido de tumores por rato (0,5), se
bem que só um rato apresentava 4 pequenas massas bem definidas (volume total 21
mm3). No grupo CEL-1 P, verificou-se igualmente um efeito positivo na inibição do
desenvolvimento tumoral (75%), e um volume tumoral muito insignificante (0,5 mm3).
A avaliação histomorfológica revelou lesões de menor incidência nas células epiteliais
(hiperplasias moderadas, atrofia do urotélio moderada e edema da mucosa moderado).
Em paralelo, constatou-se ainda uma diminuição significativa da concentração sérica de
TGF-β e de PCR. Porém, o grupo Curativo (CEL-10 C) não apresentou resultados
satisfatórios, uma vez que aumentou ligeiramente o número de ratos com tumor (78%)
em relação ao grupo BBN.
Em relação ao estudo do AAS, verificou-se que este fármaco é igualmente
benéfico na prevenção de tumores da bexiga, uma vez que a dose elevada provocou uma
baixa percentagem de tumores por rato (25%), enquanto a dose baixa teve uma
percentagem ligeiramente superior (38%). O volume tumoral foi também idêntico, com
o grupo de alta dose a ter menor volume total (0,26 mm3) que o grupo de baixa dose
(7,9 mm3).
Em suma, este trabalho confirmou a eficácia do protocolo no desenvolvimento
tumoral, revelando lesões de grau de diferenciação moderado a alto, com alguns graus
invasivos. Por seu turno, os fármacos escolhidos (um inibidor selectivo da COX-2 e um
AINE, ambos com propriedades anti-inflamatórias) foram eficazes na prevenção do
crescimento tumoral e na atenuação de marcadores de crescimento e proliferação
celular. Estes resultados sugerem que a prevenção, mas não a regressão, do processo
inflamatório é um alvo terapêutico de elevado potencial na quimioterapia do carcinoma
da bexiga.
