Author(s):
Afonso, Ricardo Alexandre da Silva Santos 
Date: 2008
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10362/5102
Origin: Repositório Institucional da UNL
Subject(s): Diabetes Mellitus - physiophatology; Obesity-complications ; Disease Models, Animal ; Insulin Resistance
Description
RESUMO
A acção hipoglicemiante da insulina é máxima no estado pós-prandial e depende
da substância hepática sensibilizadora da insulina (HISS). Esta dissertação visa o estudo
do mecanismo de acção da insulina no estado pós-prandial e em particular da via
dependente da HISS, em modelos animais fisiológicos e patológicos (obesidade e
diabetes mellitus tipo 2).
Avaliaram-se diferentes tipos de refeição quanto ao seu efeito potenciador da
acção da insulina, em ratos Sprague-Dawley (modelo fisiológico). A administração
intragástrica de glícidos não afecta a acção da insulina, mas a refeição mista (lípidos,
glícidos e proteínas), promove a sensibilização para a acção da insulina, através de um
processo que parece ser iniciado no intestino e envolve a activação da via da HISS.
Nos estudos de obesidade, o primeiro modelo utilizado foi o rato alimentado com
dieta hiperlipídica (HFD), no qual se observou uma insulinorresistência pós-prandial
devida quase exclusivamente à perda de acção da HISS, que se correlaciona com a
adiposidade (corporal e abdominal) e parece ser devida à diminuição da sua síntese.
O segundo modelo de obesidade usado foi o rato Zucker obeso (OZR), modelo
genético que apresenta uma diminuição idêntica de ambas as componentes de acção da
insulina (dependente e independente da HISS). A alteração na via da HISS parece
localizar-se a jusante da sua síntese, sugerindo que um ou vários pontos comuns entre
as vias de sinalização intracelular da HISS e da insulina per se estão alterados,
resultando num diminuto aporte de glucose. No OZR, a acção da HISS não se altera com
a idade, apresentando-se baixa também às 52 semanas de idade. Em ratos não obesos
(LZR), a acção da HISS diminui entre as 9 e 52 semanas, sendo acompanhada por um
decréscimo menos acentuado, embora significativo, da acção da insulina per se. A
diminuição da acção da HISS com a idade parece ser a principal causa de
insulinorresistência pós-prandial em LZR velhos, não se agravando no OZR.
No modelo de diabetes tipo 2 estudado, o rato Zucker diabético (ZDF), também
ambas as componentes de acção da insulina estavam diminuídas. No entanto, a
alimentação com ração Purina, ligeiramente mais energética e lipídica do que a ração
standard, agrava a disfunção da via da HISS nestes animais, sugerindo que a
sensibilidade à insulina em ratos ZDF é muito susceptível a factores nutricionais.
A via da HISS é essencial para potenciar a acção da insulina do estado de jejum
para o pós-prandial e a sua disfunção é em grande medida responsável pela
insulinorresistência observada nos modelos animais de obesidade e diabetes estudados.
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SUMMARY
Hypoglycemic insulin action is maximal in the postprandial state and depends on
the hepatic insulin sensitizing substance (HISS). The present thesis focus on the
postprandial insulin action and, in particular, on the HISS-dependent pathway, both in physiological and pathological (obesity and type 2 diabetes mellitus) animal models.
Different meals were tested in Sprague-Dawley rats (physiological model) for
their capacity to potentiate insulin action. It was observed that intragastric
administration of either glucose or sucrose does not affect insulin sensitivity, unlike the
mixed meal, composed of lipids carbohydrates and proteins, which significantly
potentiated insulin action through a process that seems to be initiated at the intestine
and involves activation of the HISS pathway.
For the obesity studies, the first of the two obesity models used was the high
fat-fed rat (HFD), in which the postprandial insulin resistance was almost exclusively
caused by the decrease of HISS action, probably due to the impairment of HISS
synthesis. This impairment correlates with both corporal and abdominal adiposity.
The second obesity model used was the obese Zucker rat (OZR), a genetic model,
which presented a similar impairment of both components of insulin action (HISSdependent
and –independent). The modification in HISS pathway in OZR seems to be located downstream from HISS synthesis, that is, at its site of action – the skeletal
muscle -, suggesting that one or several points common to both HISS and insulin per se
signaling cascades are defective, resulting in a decreased glucose uptake.
In OZR, HISS action does not decrease with age and is also low at 52 weeks of
age. In non-obese rats (LZR), HISS action decreases from 9 to 52 weeks and it is
accompanied by a lower, although significant, impairment of insulin action per se. HISS action impairment with aging seems to be the major cause of insulin resistance in old LZR, whereas insulin resistance is not aggravated in aging OZR.
In the type 2 diabetes model, the diabetic Zucker rat (ZDF), both components of
insulin action were also equally impaired. However, feeding the animals with Purina rat
chow, which is slightly more caloric and more lipidic, induces additional HISS
deterioration when compared with the standard lab diet, suggesting that insulin
sensitivity in ZDF is very susceptible to nutritional factors.
In conclusion, HISS pathway is essential to potentiate insulin action from the
fasted to the fed state and its dysfunction is highly responsible for the insulin resistance observed in the obesity and diabetes animal models studied.
