Autor(es):
Almeida, Andreia Isabel de Sousa 
Data: 2012
Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10773/9304
Origem: RIA - Repositório Institucional da Universidade de Aveiro
Assunto(s): Química; Quinolonas; Síntese química; Agentes antibacterianos
Descrição
Compostos do tipo quinolin-4(1H)-ona e quinolina estão presentes em diversas
moléculas biologicamente ativas, desde alcalóides naturais a fármacos
sintéticos disponíveis comercialmente, sendo que, as quinolin-4(1H)-onas
destacam-se essencialmente pela sua atividade antibiótica de largo espectro.
Este tipo de compostos têm sido alvo de intensa pesquisa na procura de novas
moléculas com potencial aplicação na indústria farmacêutica. Nesta
dissertação estabeleceram-se novos métodos de síntese de quinolin-4(1H)-
onas e quinolinas e estudou-se a sua reatividade em algumas transformações
químicas.
No primeiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a
ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de (E)-2-
estirilquinolin-4(1H)-onas e acridin-9(10H)-onas. Seguidamente, descreve-se a
síntese de novas (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas a partir da ciclização de (E)-
N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas, que são obtidas através da reação da 2’-
aminoacetofenona com derivados do ácido cinâmico. Neste capítulo estão
também descritas as transformações das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas em
acridin-9(10H)-onas através de reações de Diels-Alder com a Nmetilmaleimida.
No entanto, antes de se proceder ao estudo da reação de
Diels-Alder foi necessário efetuar a proteção do grupo amina da 4-quinolona
para evitar reações secundárias na reação de cicloadição. O estudo da
proteção direta do grupo amina das (E)-2-estirilquinolin-4(1H)-onas conduziu à
sintese de derivados da 2-estiril-4-metoxiquinolina como produtos secundários.
A falta de regiosseletividade na reação de proteção levou a uma alteração da
estratégia e as (E)-2-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas foram sintetizadas a
partir da reação de metilação das (E)-N-(2-acetilfenil)-3-arilacrilamidas seguida
de ciclização in situ. As reações foram efetuadas também sob irradiação com
micro-ondas e verificou-se que a principal vantagem desta tecnologia está
relacionada com a diminuição drástica do tempo de reação.
O segundo capítulo centra-se no estudo de reações catalisadas por paládio.
Apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a ocorrência, propriedades
biológicas e métodos de síntese de (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas e furo[3,2-
c]quinolinas. Seguidamente, descreve-se a síntese da 3-iodoquinolin-4(1H)-
ona a partir da reação da 2’-aminoacetofenona com o formato de metilo,
seguida de iodação na posição 3. A 3-iodoquinolin-4(1H)-ona será usada como
precursor de novas (E)-3-estirilquinolin-4(1H)-onas através de reações de
Heck com derivados do estireno. Verificou-se, no entanto, que a reação
conduzia a baixos rendimentos e a estratégia utilizada para contornar esta
situação foi a proteção do grupo amina da quinolona de partida, levando assim
à sintese de novas (E)-3-estiril-1-metilquinolin-4(1H)-onas em bons resultados.
Em alguns casos, as reações de Heck deram origem a derivados do produto secundário ramificado, verificando-se que a reação procede por duas vias
mecanísticas. Este estudo foi também efetuado sob irradiação com microondas,
no entanto, verificou-se que neste caso esta tecnologia conduz a uma
diminuição do tempo, mas também a uma diminuição dos rendimentos.
Estudou-se também a reatividade da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona com derivados
de arilacetileno em reações de Sonogashira, tendo-se estabelecido novas
rotas de síntese de 2-arilfuro[3,2-c]quinolinas e, em alguns casos, de 2-aril-3-
(feniletinil)furo[3,2-c]quinolinas como produtos secundários. A 3-iodo-1-
metilquinolin-4(1H)-ona foi também usada como reagente de partida em
reações de Sonogashira com o fenilacetileno levando à formação de novas 2-
fenil-5-metilfuro[3,2-c]quinolin-4(5H)-onas.
No terceiro capítulo apresenta-se uma breve revisão bibliográfica sobre a
ocorrência natural, atividade biológica e métodos de síntese de pirrolo[3,2-
c]quinolinas e descreve-se a síntese de novos derivados destes compostos
usando a 4-cloro-3-iodoquinolina como sintão. Assim, fez-se reagir a 4-cloro-3-
iodoquinolina, preparada a partir da 3-iodoquinolin-4(1H)-ona, em reações de
Sonogashira, levando ao estabelecimento de novas rotas de síntese de 3-
(ariletinil)-4-cloroquinolinas. Seguidamente estudou-se a reatividade das 3-
(ariletinil)-4-cloroquinolinas em reações de substituição nucleofílica com várias
aminas, levando à formação das intermediárias aminoquinolinas que após
ciclização conduzem à síntese das novas pirrolo[3,2-c]quinolinas. Em alguns
casos estes compostos foram também sintetizados num só passo usando
como precursor as 3-(ariletinil)-4-cloroquinolinas, embora em piores
rendimentos. Neste capítulo é também testada a reatividade da 3-(ariletinil)-4-
cloroquinolina e da 4-cloro-3-iodoquinolina com a azida de sódio, tendo-se
obtido as 4-aminoquinolinas correspondentes.
Todos os novos compostos sintetizados foram caracterizados estruturalmente
recorrendo a estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear
(RMN), incluindo espectros de 1H e 13C e estudos bidimensionais de correlação
espectroscópica homonuclear e heteronuclear e de efeito nuclear de
Overhauser (NOESY). Foram também efectuados, sempre que possível,
espectros de massa (EM) e análises elementares ou espectros de massa de
alta resolução (EMAR) para todos os novos compostos sintetizados. Quinolin-4(1H)-ones and quinolines are two classes of compounds presented
in a wide range of biological active molecules, from natural alkaloids to
commercially available synthetic drugs, and quinolin-4(1H)-ones stand out by
their broad-spectrum of antibiotic activity. Several biological properties highlight
these compounds as targets to the scientific community in the way to find new
molecules for the pharmaceutical industry. Here, we report on the synthesis
and transformation of quinolin-4(1H)-ones and quinolines.
In the first chapter a review on the natural occurrence, biological properties and
synthetic methods of (E)-2-styrylquinolin-4(1H)-ones and acridin-9(10H)-ones is
presented. Then, novel (E)-2-styrylquinolin-4(1H)-ones are prepared by
cyclization of (E)-N-(2-acetylphenyl)-3-arylacrylamides, which were obtained by
the reaction of 2’-aminoacetophenone with cinnamic acid derivatives. The
transformation of these compounds into acridin-9(10H)-ones by Diels-Alder
reaction with N-methylmaleimide is also discussed. To avoid side reactions in
cycloaddition reactions it was necessary to protect the amino group of (E)-2-
styrylquinolin-4(1H)-ones. This study on the amino group protection leads to
the synthesis of 4-methoxy-2-styrylquinolines as by-products. To circumvent
the lack of regioselectivity in these reactions, (E)-2-styryl-1-methylquinolin-
4(1H)-ones were synthesized by methylation of (E)-N-(2-acetylphenyl)-3-
arylacrylamides followed by in situ cyclization. All these reaction were also
performed under microwave irradiation, being the reaction time shortening and
good yields the main advantages.
The focus of the second chapter is the palladium catalyzed transformations.
First, a review of the natural occurrence, biological properties and synthetic
routes of (E)-3-styrylquinolin-4(1H)-ones and furo[3,2-c]quinolines is stated.
The synthesis of 3-iodoquinolin-4(1H)-one from the reaction of 2’-
aminoacetophenone with methyl formate, followed by the 3 iodination are
described, and this compound is then used as starting material in the synthesis
of (E)-3-styrylquinolin-4(1H)-ones by Heck reactions with styrenes. Since this
reaction proceeds in low yield, so it was necessary to change our strategy by
protecting the amino group of the starting quinolone, leading to the synthesis of
novel (E)-1-methyl-3-styrylquinolin-4(1H)-ones in good yields. In some cases, a
branched by-product was isolated in the Heck reaction, which means that this
reaction proceeds by two mechanistic ways. This study was also performed
under microwave irradiation, however in this case, in spite of the reaction time
shortening, this method led to lower yields. It was also studied the reactivity of
3-iodoquinolin-4(1H)-one in Sonogashira reactions with arylacetylenes, leading
to the synthesis of novel furo[3,2-c]quinolines and also to 2-aryl-3-
(phenylethynyl)furo[3,2-c]quinolines as by-products. The reactivity of 3-iodo-1-
methylquinolin-4(1H)-ones in Sonogashira reactions with phenylacetylene was also studied and allow the synthesis of 2-phenyl-5-methylfuro[3,2-
c]quinolin-4(1H)-ones.
The third chapter is dedicated to the synthesis of new pyrrolo[3,2-c]quinolines
using 4-chloro-3-iodoquinoline, obtained by chlorination of 3-iodoquinolin-
4(1H)-one, as synthon. The Sonogashira reaction of 4-chloro-3-iodoquinoline
with arylacetylenes led to 3-(arylethynyl)-4-chloroquinolines which reactivity in
nucleophilic reactions with amines is studied. This nucleophilic reactions lead to
novel 4-aminoquinolines which were converted in pyrrolo[3,2-c]quinolines by
cyclization reactions. In some cases, pyrroloquinolines were obtained in onepot
transformations from 3-(arylethynyl)-4-chloroquinolines, but this route lead
to worst yields. In this chapter, the reactivity of 3-(arylethynyl)-4-chloroquinoline
and 3-iodoquinoline with sodium azide is also discussed, being obtained the
corresponding 4-aminoquinolines.
All the new synthesized compounds were characterized by several analytical
techniques, especially by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic
studies, including 1H and 13C, two dimensional homonuclear and heteronuclear
correlated spectroscopy and nuclear Overhauser effect experiments (NOESY).
Mass spectrometry (MS) and elemental analysis or high resolution mass
spectrometry (HRMS) were also carried on, as long as possible, for all the new
synthesized compounds. Doutoramento em Química
