Author(s):
Peixoto, Sandra Cristina Ferraz 
Date: 2012
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10773/11971
Origin: RIA - Repositório Institucional da Universidade de Aveiro
Subject(s): Biomedicina - Teses de mestrado; Demência frontotemporal; Diagnóstico molecular
Description
A demência frontotemporal (DFT) é a segunda forma mais comum de demência em pessoas com mais de 65 anos. A DFT e uma doença autossómica dominante, causada por atrofia cerebral frontotemporal, englobando um grupo heterogéneo de doenças neurodegenerativas, esporádicas ou familiares. A apresentação típica é uma alteração
da personalidade e do comportamento social, e disfunção da linguagem. Pode ainda surgir associada a um quadro parkinsónico ou a esclerose lateral amiotrófica (ELADFT).
Atualmente foram já implicados 5 loci. Até ao momento, estão apenas descritos na literatura 8 doentes portugueses com DFT.
Este estudo pretendeu contribuir sobretudo para a caracterização do espectro mutacional de doentes portugueses com DFT.
Foi realizada a pesquisa de mutações nos genes MAPT, GRN e VCP, de acordo com a indicação e pedido dos médicos, nas seguintes combinações: MAPT (n=9), MAPT + GRN (n=23), GRN (n=3), GRN + VCP (n=1), MAPT + GRN + VCP (n=31).
Foi feita PCR para amplificação de todos os exões e regiões intrónicas flanqueantes, seguida de sequenciação direta bidirecional, e de MLPA (para pesquisa de grandes rearranjos nos genes MAPT e GRN), em 67 doentes portugueses não aparentados: 37 homens e 30 mulheres, com manifestações clínicas sugestivas de DFT; 55 tinham diagnóstico clínico de DFT, 2 de DFT-ELA, 7 de DFT-parkinsonismo e 3 com um fenótipo de demência pouco definido.
A pesquisa de mutações por sequenciação identificou 69 variantes, incluindo 6 novas, descritas pela primeira vez neste estudo: c.1561+119 G>A, c.1561+165 G>A, c.1827+15 C>T no gene MAPT; e c.351G>T, c.811+2T>C, 2160+32A>G no gene VCP.
Com base numa abordagem bioinformática, apenas a variante c.811+2T>C foi considerada como patogénica, fazendo com que este estudo seja o primeiro a identificar um doente português com uma mutação no gene VCP. A MLPA não mostrou deleções/duplicações em nenhum dos outros doentes.
Apesar das limitações do estudo, que se descrevem, foi possível excluir que as mutações nos genes MAPT, GRN e VCP, bem como os grandes rearranjos nos genes MAPT e GRN, sejam causa importante de DFT, nos doentes portugueses. Frontotemporal dementia (FTD) is the second most common form of dementia in persons over age 65 years. FTD is an autosomal dominant disorder, caused by frontotemporal cerebral atrophy, covering a heterogeneous group of sporadic or familial neurodegenerative diseases. The most common presentation is an early change in personality and social behavior, with speech dysfunction. It may also associate with Parkinsonism, or with amyotrophic lateral sclerosis (ALS-FTD).
Currently, five loci have been implicated in FDT. There are only 8 Portuguese patients with FTD described in the scientific literature.
This study aimed at contributing to the characterization of the mutational spectrum of FTD in Portuguese patients.
According to the physician’s request, mutation analysis of MAPT, GRN and VCP genes was performed, in the following combination: MAPT (n=9), MAPT + GRN (n=23), GRN (n=3), GRN + VCP (n=1), MAPT + GRN + VCP (n=31). PCR of all exons and flanking intronic regions was followed by bidirectional direct sequencing, and by MLPA analysis
(to detect large gene rearrangements) in MAPT and GRN genes, in 67 unrelated Portuguese patients: 37 males and 30 females, with clinical manifestations suggestive of FTD (55 with clinical diagnosis of FTD, 2 of FTD-ALS, 7 FTD-Parkinsonism, and 3 with an unclear dementia phenotype).
Mutation screening identified 69 sequence variations, including 6 novel variants (described for the first time in this study): c.1561+119 G>A, c.1561+165 G>A, c.1827+15 C>T in MAPT; and c.351G>T, c.811+2T>C, 2160+32A>G in VCP. Following a bioinformatics approach, c.811+2T>C was the only variant considered to be patogenic,
making this the first study to identifie a VCP mutation in a Portuguese patient. MLPA did not show any deletions/duplications in any of the other patients.
Despite the limitations of this study, which we describe, it was possible to exclude that mutations in MAPT, GRN and VCP, as well as large rearrangements in MAPT and GRN are not a major cause of FTD in Portuguese patients. Mestrado em Biomedicina Molecular
