Autor(es):
Silva, Joana Rita Castanheira Alexandre Pinheiro da 
Data: 2012
Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10773/10228
Origem: RIA - Repositório Institucional da Universidade de Aveiro
Assunto(s): Biologia molecular; Trombose; Anticoagulantes; Proteínas; Doenças genéticas
Descrição
A proteína C (PC) é um dos inibidores fisiológicos mais importantes da
coagulação sanguínea. A natureza multifactorial da trombose venosa, além
dos factores de risco adquiridos, tem uma forte componente hereditária. A
deficiência congénita de PC induz um estado de hipercoagulabilidade, que a
torna num dos principais factores de risco de tromboembolismo venoso.
Embora rara, a ocorrência de manifestações trombóticas severas no período
neonatal, associados a homozigotia ou heterozigotia composta, demonstra a
importância da actividade anticoagulante da PC. Os níveis plasmáticos de PC
nem sempre são esclarecedores, uma vez que há indivíduos com deficiência
que apresentam um intervalo de valores sobreponíveis aos dos indivíduos
normais. Nestes casos, apenas pelo estudo molecular do gene da PC (PROC)
é possível confirmar a deficiência. Nesta dissertação, foi efectuado o estudo do
gene PROC, num grupo de indivíduos pertencentes a famílias com défice de
PC e com história clínica e/ou familiar de tromboembolismo venoso. Como
objectivo principal, pretendeu-se efectuar uma correlação genótipo/fenótipo em
famílias com história de trombose venosa e níveis plasmáticos de PC
persistentemente baixos (ou próximo do valor de limite da normalidade). Para
tal, relacionaram-se as mutações encontradas no gene PROC e os haplótipos
CGT e TAA em homozigotia dos polimorfismos da região promotora -1654C>T,
-1641A>G, -1479A>T, com os níveis plasmáticos de PC. Foram encontradas
sete mutações diferentes, previamente descritas: -13A>G; g.595 C>T;
g.633_634delGC; g.629C>T; g.659G>A; g.715G>A; g.1015G>A. O estudo
molecular confirmou défices em caso de suspeita e, consoante o tipo e
localização da mutação permitiu inferir o fenótipo. A identificação de mutações
no gene PROC não revelou valor prognóstico. No entanto, se for efectuada no
âmbito de estudos familiares, pode ser útil para decidir profilaxia em situações
de risco, e ainda possibilita o diagnóstico pré-natal nos casos mais severos. O
estudo molecular de alterações no gene PROC, e o seu efeito, é também muito
importante na medida em que contribui para o esclarecimento da estrutura e
funções da PC. Futuramente, pretender-se-ia melhorar o conhecimento da
função da PC, quando diminuída, como factor de risco para trombose, e tornar
a identificação de portadores de mutações no gene PROC, um estudo
complementar de rotina nos laboratórios de diagnóstico. Protein C (PC) is one of the most important physiological inhibitors of blood
coagulation. The multifactorial nature of venous thrombosis counts with a
strong hereditary predisposition, besides the adquired risk factors. The
congenital PC deficiency leads to a state of hypercoagulability, and that’s why it
is considered one of the most important venous thrombosis risk factors.
Although, this situation is rare, the occurrence of severe thromboembolic
episodes associated with homozygotes and compound heterozygotes
individuals, during the neonatal period, illustrates the importance of the
anticoagulant property of PC. The PC plasma levels not always are helpful,
because the levels of a PC deficient individual may overlap with those of
normal ones. In these cases, only the molecular study of the PC gene (PROC)
can confirm the deficiency. It was studied the PROC gene of a group of
individuals from PC deficient families and with personal and/or family venous
thrombosis history. The main objective of this dissertation consists in
genotype/phenotype correlation within families with history of venous
thrombosis and repeated low plasma levels of PC (or with borderline values).
For this purpose, it was evaluated the relationship between the mutations found
in PROC gene and CGT and TAA homozygous haplotypes, of -1654C>T, -
1641A>G, -1479A>T promoter polimorphisms, and plasma leves of PC. It was
identified seven different mutations, previously described: -13A>G; g.595 C>T;
g.633_634delGC; g.629C>T; g.659G>A; g.715G>A; g.1015G>A. The
molecular study confirmed those doubtful cases, and allowed the deduction of
phenotype, according to the type and local of mutations. The identification of
PROC gene mutations didn’t show prognostic value. However, in family studies
context, it can be useful to implement prophylaxis, and to offer the prenatal
diagnosis, in severe cases. The study of PROC gene and the effect of
mutations also contributes for the knowledge of structure and function of PC.
Hereafter, it would be important to set up a rotine molecular study in diagnostic
laboratories, hoping it would improve the understanding of PC function in
coagulation mechanisms and thrombotic tendency. Mestrado em Biologia Molecular e Celular
