Modelos não lineares de efeitos mistos na farmacocinética da ciclosporina em do...

• Autor(es): Cardoso, Ana Sofia cunha
• Data: 2012
• Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10451/8599
• Origem: Repositório da Universidade de Lisboa
• Assunto(s): Modelos não lineares de efeitos mistos; Dados longitudinais; Farmacocinética; Ciclosporina; Transplante renal; S-Plus; Teses de mestrado - 2012
• Tipo de Documento: Dissertação de Mestrado
• Idioma: Português
• Orientador(es): Cabral, Maria Salomé Esteves, 1955-; Carrondo, Ana Paula

Descrição

Tese de mestrado em Bioestatística, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012 Os parâmetros farmacocinéticos caracterizam o perfil concentração-tempo de um fármaco no organismo sendo, por isso, essenciais na individualização posológica da terapêutica, com vista a maximizar a sua eficácia e reduzir os efeitos adversos. Os dados necessários para a análise farmacocinética consistem na medição, após a administração, das concentrações sanguíneas do fármaco, obtidas ao longo do tempo para cada indivíduo. Este tipo de dados, aos quais se dá o nome de dados longitudinais, requer particular cuidado na caracterização da variabilidade, uma vez que as observações intra indivíduos tendem a estar correlacionadas. Os modelos mistos, através da incorporação de efeitos fixos (parâmetros associados à população) e efeitos aleatórios (efeitos associados aos indivíduos), permitem modelar esta dependência e acomodar a variabilidade intra e interindividual tendo, por isso, particular interesse nesta área. Este trabalho teve como objetivo fundamental estimar os parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina recorrendo a dados longitudinais obtidos, após administração oral, em doentes transplantados renais, através da aplicação de modelos não lineares de efeitos mistos, também designados por modelos não lineares mistos, e identificar algumas covariáveis responsáveis pela variabilidade intra e interindividual da ciclosporina na subpopulação estudada. Após uma breve descrição dos conceitos básicos de farmacocinética e do fundamento teórico dos modelos não lineares de efeitos mistos e a sua aplicação em farmacocinética, descreve-se a metodologia de modelação utilizada no tratamento dos dados de ciclosporina. Os dados foram analisados usando a função quinModel da biblioteca nlme do programa S-Plus (versão 6). A inferência “populacional” é baseada na máxima verosimilhança e as predições individuais são obtidas usando métodos Bayesianos. Pharmacokinetic parameters characterize pharmacological processes within the body that dictate the time-concentration relationship of a drug. These parameters are used to adjust drug dose and serum concentrations in order to produce the desired pharmacological effect and to avoid adverse effects. The data required to pharmacokinetics analysis consists of drug concentrations, obtained by a serial blood samples collected over time from each subject following cyclosporine dose. This type of data, named longitudinal data, require particular care in treating variability, since the intra-individual observations tend to be correlated. Mixed effects models that, incorporate both fixed effects, which are parameters associated with an entired population, and random effects, which are associated to individuals randomly selected from a population, allow to model this dependency and accommodate intra and inter variability, making this approach a useful framework in pharmacokinetical data. The fundamental aim of this work was to estimate pharmacokinetic parameters of oral cyclosporine, in renal transplant recipients, using longitudinal data analysed by nonlinear mixed effects models, also refered to as nonlinear mixed models, and identify possible variables responsible for pharmacokinetics variability. After a summary of the basic concepts of pharmacokinetics and the theoretical basics of nonlinear mixed effects models and its application to pharmacokinetics, follows the description of modelling methodology of cyclosporine data. Statistical analyses were made using quinModel function in nlme library of the SPlus (version 6). “Population” inference was based on a maximum likelihood method and individual preditions were based on a Bayesian approach.