Systematic comparison of the effects of α-synuclein mutations on aggregation in...

• Author(s): Lázaro, Diana Fernandes
• Date: 2012
• Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/7246
• Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
• Subject(s): Biologia humana; Doença de Alzheimer; Doença de Parkinson
• Document Type: Master Thesis
• Language: English
• Advisor(s): Outeiro, Tiago; Dias, Deodália

Description

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2012 O envelhecimento da população humana está associado ao aumento da incidência de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson (DP) e a doença de Alzheimer. O misfolding e subsequente agregação de proteínas é uma característica patológica presente em diferentes doenças neurodegenerativas. No entanto, permanece por esclarecer se tais eventos se tratam de uma causa ou uma consequência da progressão da doença. O primeiro gene implicado na DP foi SNCA que codifica a proteína alfa-sinucleína (aSyn), principal proteína que compõe os corpos de Lewy (LB), agregados proteicos que se acumulam nos neurónios dos pacientes com DP. É igualmente conhecido que a sobre expressão da aSyn em vários modelos animais com DP resulta em citotoxicidade. A maioria dos casos DP são esporádicos, no entanto cerca de ~5-10% de casos familiares estão ligados a mutações específicas em diferentes genes. Até ao momento, são conhecidas três mutações no gene que codifica aSyn e que se encontram igualmente associado à etiologia dos casos familiares de DP. No entanto, os mecanismos pelos quais cada mutação leva à doença, são ainda desconhecidos. O objetivo deste projeto é investigar o efeito das diferentes mutações na formação de inclusões de aSyn ligada aos casos familiares (A30P, E4K e A53T), bem como mutações artificiais, conhecidas por interferirem com a biologia da agregação de aSyn (S129A, S129D, S87A, S87E, tripla prolina, Y125). Espera-se que esta análise comparativa forneça informações importantes sobre os mecanismos moleculares envolvidos no processo agregação/misfolding da aSyn, permitindo assim o desenvolvimento de novas e estratégias de intervenção na DP e outras sinucleinopatias. The aging of the human population is associated with an increased incidence of neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD). Protein misfolding and aggregation is one of the pathological hallmarks present in different neurodegenerative disorders, but it is still unclear whether this is a cause or a consequence of the disease progression. The first gene implicated in PD was SNCA. This gene encodes alpha-synuclein protein (aSyn), which is the main protein component of Lewy bodies (LB). LBs are protein inclusions that accumulate in living neurons of PD patients. It is known that, when overexpressed, aSyn results in an increase of cytotoxicity, in several cell-based and animal models of PD. The majority of PD cases are sporadic and only ~5-10% are linked to familial cases and are associated with a specific gene mutation. To date, three mutations in the gene encoding aSyn are known, suggesting that it also plays a major role in the etiology of familial cases of PD. Nevertheless, the mechanisms through which each mutation leads to disease, are still not known. The purpose of this study is to investigate the effect of inclusion formation of different familial aSyn mutations (A30P, E4K and A53T), as well as artificial mutations that are known to interfere with the normal biology and aggregation of the protein (S129A, S129D, S87A, S87E, Triple proline mutation, Y125). Ultimately, this comparative analysis will provide important insight into the molecular mechanisms involved in the misfolding/aggregation process and may enable the development of novel strategies, for intervention in PD and other synucleinopathies.