Author(s):
Silva, Nuno Miguel Elvas Neves, 1974- 
Date: 2012
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/6596
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Teses de doutoramento - 2012
Document details
Modelling and simulation in bioequivalence
Description
Tese de doutoramento, Farmácia (Biofarmácia e Farmacocinética), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2012 A key goal in pharmaceutical development of oral dosage forms is a good understanding of the in vivo and in vitro performance of the dosage form and to find a potential in vitro characteristic of an immediate release formulation that reflects its in vivo performance. In vitro dissolution testing provides useful information at several stages of the drug product development process and ideally should be used to assist scientists on excipients selection and manufacturing process adjustments that originate a candidate formulation with the most suitable and reproducible release profile, relatively to pretended drug absorption and disposition pharmacokinetic profiles. Therefore, dissolution results are usually the key decision element to test the new formulation in vivo. However, the process of oral drug absorption is rather complex, consisting of multiple kinetic steps that may include drug product disintegration, drug dissolution and degradation, gastrointestinal transit, drug permeation and transport, and intestinal and hepatic metabolism. Facing this complexity, in vitro dissolution kinetic data can be too simplistic, failing to predict adequately in vivo performance of a drug product, requiring more and larger clinical studies to assess product bioavailability, which add substantially to the cost of drug product development. Informally it is known from both Clinical Research Organizations and Pharmaceutical Companies a risk of 20% of bioequivalence failures, not only from inappropriate study designs, but mainly from truly non bioequivalent products. Back some years now, there is plenty of literature dealing with in vitro prediction of pharmacokinetic behaviour. However, scientists have not come yet to a definite answer to this issue. Having this idea in mind, a physiological/compartmental model for drug absorption and disposition was developed , using assembled information from dissolution testing, drug substance properties, gastrointestinal physiological characteristics and from the interaction of the drug with the biological system (gastrointestinal permeability, metabolism and distribution), in order to predict pharmacokinetic profiles for drug products and to enable its comparison on the rate and extent of absorption of drug substances. The model is a slightly modification of ACAT model and was developed stepwise with the incorporation of equations translating the different kinetic processes related not only with the gastrointestinal tract physiology, namely motility, fluid regulation and blood flow, but also with dissolution of drug particles, drug permeability, first-pass metabolism and P-gp transport. The final model incorporated as well a link to empirical compartmental pharmacokinetic models for drug disposition, and additionally a dimensionless Z factor parameter in order to finally link dissolution profiles data to in vivo predicted profiles. The model was named Transit, Absorption, Metabolism and Disposition (TAMD) model. On step I it was predicted the fraction of dose absorbed (fa) for a set of 29 different drugs for which effective jejunal permeability data was available. When compared to a simpler model for fa prediction, the obtained results assures that modelling of compartmental transit, fluid regulation and dissolution of drug particles has no negative impact on the prediction of fa. However, considerably high values for the mean error (7.42) and RMSE (23.5) were obtained, which are considered to be related to inaccurate estimates of fa, as they are usually obtained upon estimates of urinary drug recovery following oral administration on mass balance studies. On step II it was predicted absolute bioavailability for a set of 20 drugs for which in vitro intestinal intrinsic clearance data was determined in one human intestinal microsomal pool. After adjustments to specific drugs or drug products a mean error of -2.31 and a RMSE of 11.7 were obtained, which assures the necessary accuracy and precision of model predictions. On step III, pharmacokinetic profiles were predicted through the linkage of step II absorption model to a compartmental disposition model. On the final model it was incorporated as well, a dimensionless factor that translates the difference on the release kinetics between two immediate release drug products. The model was used to obtain pharmacokinetic profiles for atorvastatin and sildenafil drug products and validated through its comparison to in house data from bioequivalence trials. Additionally, based on original pharmacokinetic profiles, the model enabled to suggest a possible gastric absorption for atorvastatin. Moreover, possible outcomes of bioequivalence studies based on simulated dissolution profiles for a test product were predicted, as well for both sildenafil and atorvastatin drug products. As final conclusion, the stepwise development of TAMD model resulted in a final model that allowed to attaining the main goal of this work of a validated model for drug absorption. Pharmacokinetic profiles predictions on step III for the selected drugs put in evidence the lack of importance of some kinetic parameters on the rate and extent of drug absorption, usually assumed as primordial factors. Moreover, the model enabled to understand drug absorption in the context of original pharmacokinetic profiles.O desenvolvimento de formulações para administração oral necessita de um bom entendimento dos fenómenos cinéticos associados ao desempenho da formulação in vivo, bem como da identificação de uma potencial característica in vitro que reflicta o mesmo. Os ensaios de dissolução in vitro, pela sua concepção e utilidade, são utilizados nos diversos passos do desenvolvimento galénico de uma nova formulação e representam muitas vezes um elemento primordial de decisão no que respeita ao estudo in vivo das formulações desenvolvidas. Contudo, o processo de absorção oral de um fármaco envolve uma complexidade elevada, resultante de múltiplos passos cinéticos que incluem no tracto gastrointestinal a desintegração da formulação, a dissolução da substância activa e sua degradação, um tempo de trânsito, a permeação e/ou transporte da substância activa na parede intestinal, e ainda uma possível metabolização intestinal e hepática. Perante esta complexidade, a informação cinética fornecida pelos ensaios de dissolução poderá correr o risco de ser demasiado simplista, e assim errar na predição do desempenho da formulação in vivo, requendo desta forma mais tempo para o afinamento galénico da formulação e mais estudos clínicos para demonstrar a biodisponibilidade do novo medicamento. Informalmente, é conhecido tanto da parte das empresas que realizam ensaios clínicos de bioequivalência como das empresas que trabalham no campo do desenvolvimento galénico, um risco de aproximadamente 20% de resultados negativos nestes estudos clínicos, consequência não de delineamentos experimentais errados, mas sim de formulações verdadeiramente não bioequivalentes. Com base nesta ideia, foi desenvolvido um modelo fisiológico/compartimental para a absorção, distribuição e eliminação de fármacos, utilizando informação proveniente de ensaios de dissolução, das propriedades fisico-químicas das substâncias activas, das características fisiológicas do tracto gastrointestinal e ainda da interacção dos fármacos com o sistema biológico. Conceptualmente, o modelo poderia assim prever perfis farmacocinéticos para formulações orais, bem como a sua comparação no que respeita ao grau e velocidade de absorção dos fármacos por estas veiculados. O modelo de base é constituído pelo modelo ACAT com ligeiras modificações, tendo sido desenvolvido em três passos caracterizados por uma complexidade crescente, que traduz os diferentes processos cinéticos relacionados não só com a fisiologia do tracto gastrointestinal, nomeadamente a motilidade, a regulação dos fluidos e caudais sanguíneos, mas também relacionados com a dissolução das partículas sólidas de fármaco, a permeabilidade, o metabolismode primeira passagem e o transporte pela glicoproteína P. O modelo final incluíu igualmente uma factor adimensional que permite relacionar a informação dos ensaios de dissolução com os perfis farmacocinéticos predictos. No passo I o modelo permitiu prever a fracção absorvida (fa) para um conjunto de 29 fármacos para os quais é conhecida a permeabilidade effectiva jejunal humana. Os resultados obtidos são similares às previsões obtidas por modelos mais simplistas, indicando assim que a complexidade introduzida no que respeita ao trânsito gastrointestinal, à regulação dos fluidos e à dissolução das partículas sólidas não tem impacto negativo nas previsões da fa. No passo II o modelo permitiu prever a biodisponibilidade absoluta para um conjunto de 20 fármacos para os quais tinha sido recentemente publicado informação respeitante à clearance intrínseca intestinal, determinada experimentalmente em microssomas intestinais humanos. Após ajustamentos, o modelo permitiu prever adequadamente a biodisponibilidade, com uma diferença de 2% de exatidão e com uma variabilidade de 12%. No passo III o modelo permitiu prever finalmente perfis farmacocinéticos para dois fármacos, o sildenafil e a atorvastatina, a partir de informação proveniente de ensaios de dissolução, tendo demonstrado que os perfis plasmáticos predictos são similares aos obtidos experimentalmente, com base em resultados de ensaios de bioequivalência. Com base em perfis de dissolução simulados, este modelo final foi igualmente utilizado para testar o impacto das diferenças na cinética de libertação entre duas formulações de cada um dos fármacos, nos respectivos perfis farmacocinéticos e no possível resultado em estudos de bioequivalência. O modelo sugeriu também uma possível absorção gástrica para a atorvastatina. Pode então concluir-se que o trabalho de modelação desenvolvido permitiu atingir o objectivo inicialmente proposto de construção de um modelo matemático para absorção de fármacos. O modelo final permitiu evidenciar quais os passos cinéticos com maior impacto no grau e velocidade de absorção do sildenafil e da atorvastatina, bem como uma melhor compreensão da absorção destes fármacos no contexto dos perfis plasmáticos observados experimentalmente.
Tese de doutoramento, Farmácia (Biofarmácia e Farmacocinética), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2012 A key goal in pharmaceutical development of oral dosage forms is a good understanding of the in vivo and in vitro performance of the dosage form and to find a potential in vitro characteristic of an immediate release formulation that reflects its in vivo performance. In vitro dissolution testing provides useful information at several stages of the drug product development process and ideally should be used to assist scientists on excipients selection and manufacturing process adjustments that originate a candidate formulation with the most suitable and reproducible release profile, relatively to pretended drug absorption and disposition pharmacokinetic profiles. Therefore, dissolution results are usually the key decision element to test the new formulation in vivo. However, the process of oral drug absorption is rather complex, consisting of multiple kinetic steps that may include drug product disintegration, drug dissolution and degradation, gastrointestinal transit, drug permeation and transport, and intestinal and hepatic metabolism. Facing this complexity, in vitro dissolution kinetic data can be too simplistic, failing to predict adequately in vivo performance of a drug product, requiring more and larger clinical studies to assess product bioavailability, which add substantially to the cost of drug product development. Informally it is known from both Clinical Research Organizations and Pharmaceutical Companies a risk of 20% of bioequivalence failures, not only from inappropriate study designs, but mainly from truly non bioequivalent products. Back some years now, there is plenty of literature dealing with in vitro prediction of pharmacokinetic behaviour. However, scientists have not come yet to a definite answer to this issue. Having this idea in mind, a physiological/compartmental model for drug absorption and disposition was developed , using assembled information from dissolution testing, drug substance properties, gastrointestinal physiological characteristics and from the interaction of the drug with the biological system (gastrointestinal permeability, metabolism and distribution), in order to predict pharmacokinetic profiles for drug products and to enable its comparison on the rate and extent of absorption of drug substances. The model is a slightly modification of ACAT model and was developed stepwise with the incorporation of equations translating the different kinetic processes related not only with the gastrointestinal tract physiology, namely motility, fluid regulation and blood flow, but also with dissolution of drug particles, drug permeability, first-pass metabolism and P-gp transport. The final model incorporated as well a link to empirical compartmental pharmacokinetic models for drug disposition, and additionally a dimensionless Z factor parameter in order to finally link dissolution profiles data to in vivo predicted profiles. The model was named Transit, Absorption, Metabolism and Disposition (TAMD) model. On step I it was predicted the fraction of dose absorbed (fa) for a set of 29 different drugs for which effective jejunal permeability data was available. When compared to a simpler model for fa prediction, the obtained results assures that modelling of compartmental transit, fluid regulation and dissolution of drug particles has no negative impact on the prediction of fa. However, considerably high values for the mean error (7.42) and RMSE (23.5) were obtained, which are considered to be related to inaccurate estimates of fa, as they are usually obtained upon estimates of urinary drug recovery following oral administration on mass balance studies. On step II it was predicted absolute bioavailability for a set of 20 drugs for which in vitro intestinal intrinsic clearance data was determined in one human intestinal microsomal pool. After adjustments to specific drugs or drug products a mean error of -2.31 and a RMSE of 11.7 were obtained, which assures the necessary accuracy and precision of model predictions. On step III, pharmacokinetic profiles were predicted through the linkage of step II absorption model to a compartmental disposition model. On the final model it was incorporated as well, a dimensionless factor that translates the difference on the release kinetics between two immediate release drug products. The model was used to obtain pharmacokinetic profiles for atorvastatin and sildenafil drug products and validated through its comparison to in house data from bioequivalence trials. Additionally, based on original pharmacokinetic profiles, the model enabled to suggest a possible gastric absorption for atorvastatin. Moreover, possible outcomes of bioequivalence studies based on simulated dissolution profiles for a test product were predicted, as well for both sildenafil and atorvastatin drug products. As final conclusion, the stepwise development of TAMD model resulted in a final model that allowed to attaining the main goal of this work of a validated model for drug absorption. Pharmacokinetic profiles predictions on step III for the selected drugs put in evidence the lack of importance of some kinetic parameters on the rate and extent of drug absorption, usually assumed as primordial factors. Moreover, the model enabled to understand drug absorption in the context of original pharmacokinetic profiles.O desenvolvimento de formulações para administração oral necessita de um bom entendimento dos fenómenos cinéticos associados ao desempenho da formulação in vivo, bem como da identificação de uma potencial característica in vitro que reflicta o mesmo. Os ensaios de dissolução in vitro, pela sua concepção e utilidade, são utilizados nos diversos passos do desenvolvimento galénico de uma nova formulação e representam muitas vezes um elemento primordial de decisão no que respeita ao estudo in vivo das formulações desenvolvidas. Contudo, o processo de absorção oral de um fármaco envolve uma complexidade elevada, resultante de múltiplos passos cinéticos que incluem no tracto gastrointestinal a desintegração da formulação, a dissolução da substância activa e sua degradação, um tempo de trânsito, a permeação e/ou transporte da substância activa na parede intestinal, e ainda uma possível metabolização intestinal e hepática. Perante esta complexidade, a informação cinética fornecida pelos ensaios de dissolução poderá correr o risco de ser demasiado simplista, e assim errar na predição do desempenho da formulação in vivo, requendo desta forma mais tempo para o afinamento galénico da formulação e mais estudos clínicos para demonstrar a biodisponibilidade do novo medicamento. Informalmente, é conhecido tanto da parte das empresas que realizam ensaios clínicos de bioequivalência como das empresas que trabalham no campo do desenvolvimento galénico, um risco de aproximadamente 20% de resultados negativos nestes estudos clínicos, consequência não de delineamentos experimentais errados, mas sim de formulações verdadeiramente não bioequivalentes. Com base nesta ideia, foi desenvolvido um modelo fisiológico/compartimental para a absorção, distribuição e eliminação de fármacos, utilizando informação proveniente de ensaios de dissolução, das propriedades fisico-químicas das substâncias activas, das características fisiológicas do tracto gastrointestinal e ainda da interacção dos fármacos com o sistema biológico. Conceptualmente, o modelo poderia assim prever perfis farmacocinéticos para formulações orais, bem como a sua comparação no que respeita ao grau e velocidade de absorção dos fármacos por estas veiculados. O modelo de base é constituído pelo modelo ACAT com ligeiras modificações, tendo sido desenvolvido em três passos caracterizados por uma complexidade crescente, que traduz os diferentes processos cinéticos relacionados não só com a fisiologia do tracto gastrointestinal, nomeadamente a motilidade, a regulação dos fluidos e caudais sanguíneos, mas também relacionados com a dissolução das partículas sólidas de fármaco, a permeabilidade, o metabolismode primeira passagem e o transporte pela glicoproteína P. O modelo final incluíu igualmente uma factor adimensional que permite relacionar a informação dos ensaios de dissolução com os perfis farmacocinéticos predictos. No passo I o modelo permitiu prever a fracção absorvida (fa) para um conjunto de 29 fármacos para os quais é conhecida a permeabilidade effectiva jejunal humana. Os resultados obtidos são similares às previsões obtidas por modelos mais simplistas, indicando assim que a complexidade introduzida no que respeita ao trânsito gastrointestinal, à regulação dos fluidos e à dissolução das partículas sólidas não tem impacto negativo nas previsões da fa. No passo II o modelo permitiu prever a biodisponibilidade absoluta para um conjunto de 20 fármacos para os quais tinha sido recentemente publicado informação respeitante à clearance intrínseca intestinal, determinada experimentalmente em microssomas intestinais humanos. Após ajustamentos, o modelo permitiu prever adequadamente a biodisponibilidade, com uma diferença de 2% de exatidão e com uma variabilidade de 12%. No passo III o modelo permitiu prever finalmente perfis farmacocinéticos para dois fármacos, o sildenafil e a atorvastatina, a partir de informação proveniente de ensaios de dissolução, tendo demonstrado que os perfis plasmáticos predictos são similares aos obtidos experimentalmente, com base em resultados de ensaios de bioequivalência. Com base em perfis de dissolução simulados, este modelo final foi igualmente utilizado para testar o impacto das diferenças na cinética de libertação entre duas formulações de cada um dos fármacos, nos respectivos perfis farmacocinéticos e no possível resultado em estudos de bioequivalência. O modelo sugeriu também uma possível absorção gástrica para a atorvastatina. Pode então concluir-se que o trabalho de modelação desenvolvido permitiu atingir o objectivo inicialmente proposto de construção de um modelo matemático para absorção de fármacos. O modelo final permitiu evidenciar quais os passos cinéticos com maior impacto no grau e velocidade de absorção do sildenafil e da atorvastatina, bem como uma melhor compreensão da absorção destes fármacos no contexto dos perfis plasmáticos observados experimentalmente.
Document Type
Doctoral Thesis
Language English
Advisor(s) Lopes, Francisca da Conceição, 1960-; Moreira, Rui, 1960-
Language English
Advisor(s) Lopes, Francisca da Conceição, 1960-; Moreira, Rui, 1960-
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