Author(s):
Moura, Carolina Maria Candeias de, 1983-
Date: 2011
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/5483
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Complexos organometálicos; Radiofármacos; Imagiologia; Neoplasias; Teses de doutoramento - 2012
Description
Tese de doutoramento, Química (Química Inorgânica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2012 O trabalho apresentado nesta tese envolveu o estudo químico/radioquímico e a avaliação biológica de complexos de Re(I)/99mTc(I) funcionalizados com pequenas moléculas, derivados de benzamidas e sais de trifenilfosfónio, com o objectivo de verificar se tinham interesse para conceber sondas radioactivas para detecção in vivo de tecidos neoplásicos. A primeira parte incidiu sobre complexos funcionalizados com derivados de benzamidas, dirigidos à melanina depositada intracelularmente em células do melanoma melanótico. Inicialmente pretendiam-se explorar complexos com ligandos doadores (Npz,H,S), (Npz,N,N) e (Npz,N,O), contendo grupos pirazolilo como função coordenante comum. No entanto, o complexo modelo de 99mTc com o doador (Npz,H,S), fac-[99mTc{κ3-H(μ-H)B(timMe)(3,5-Me2pz)}(CO)3](Tc1), apresentou um perfil de biodistribuição em ratinho pouco favorável e a funcionalização foi efectuada unicamente para as outras classes de ligandos. Os complexos obtidos (Tc2-Tc9), identificados quimicamente por comparação em HPLC com os congéneres de Re (Re2-Re9), revelaram uma elevada afinidade para a melanina, mas uma baixa captação em células melanóticas do melanoma murino. Este comportamento reflecte a incapacidade dos complexos atravessarem a membrana celular, provavelmente como resultado do seu carácter hidrofílico. Para obter compostos com características biológicas mais promissoras, sintetizaram-se complexos (Re11-Re17/Tc11-Tc17) com ligandos doadores (Npz,N,O), (Npy,N,O) e (S,N,O), com menor massa molecular e funcionalizados com grupos N-dietilo e N-pirrolidina. O complexo Tc16, estabilizado por um ligando derivado da cisteamina do tipo (S,N,O) e funcionalizado com o grupo N-dietilo, foi o que apresentou maior captação tumoral em ratinhos com melanoma induzido. Na segunda parte estudaram-se complexos (Re18-Re-23/Tc18-Tc23) funcionalizados com derivados de trifenilfosfónio e estabilizados por ligandos doadores (S,N,O), (Npz,N,N) e (Npz,N,O), dirigidos às mitocôndrias de células tumorais. Em geral, os complexos Tc18-Tc23 apresentaram valores de captação celular e mitocondrial moderados. Essa captação é condicionada pelos valores de potencial das membranas plasmática e mitocondrial, o que indica que estes complexos podem ser promissores para conceber sondas radioactivas para alvejamento das mitocôndrias de tecidos neoplásicos. This thesis describes chemical, radiochemical and biological studies of Re(I)/99mTc(I) tricarbonyl complexes functionalized with small molecules, benzamide derivatives and triphenylphosphonium salts, aimed at the design of radioactive probes for in vivo detection of neoplastic tissues. The first part of the work focused on Re(I)/99mTc(I) tricarbonyl complexes bearing benzamide derivatives for the targeting of melanin, which is deposited intracellularly in melanotic melanoma cells. To obtain these complexes, pyrazolyl-containing bifunctional chelators with (Npz,H,S), (Npz,N,N) and (Npz,N,O) donor atom sets were initially envisaged. However, a model 99mTc complex anchored by a (Npz,H,S) donor ligand, fac-[99mTc{κ3-H(μ-H)B(timMe)(3,5-Me2pz)}(CO)3] (Tc1), showed an unfavorable biodistribution profile in mice, and the functionalization with the benzamide derivatives proceeded only for the other classes of ligands. The resulting 99mTc complexes (Tc2-Tc9), chemically identified by HPLC comparison with the rhenium congeners (Re2-Re9), showed a high melanin affinity but a low uptake in murine melanotic melanoma cells. Such behavior certainly reflects the inability of the complexes to cross the cell membrane, as a consequence of their hidrophilicity. Searching to improve the biological properties of the compounds, new complexes (Re11-Re17/Tc11-Tc17), stabilized by (Npz,N,O), (Npy,N,O) and (S,N,O) donor ligands presenting lower molecular weight and functionalized with N-diethyl and N-pyrrolidine groups, were synthesized. Complex Tc16, anchored by a (S,N,O)-donor cysteamine-based chelator and functionalized with a N-diethyl group, showed the highest tumor uptake in a melanoma-bearing mice. For the targeting of mitochondria, new complexes (Re18-Re-23/Tc18-Tc23) containing triphenylphosphonium derivatives and stabilized by bifunctional chelators with (N,N,N), (Npz,N,O) and (S,N,O) donor atom sets were synthesized and evaluated. In general, these phosphonium-containing 99mTc complexes (Tc18-Tc23) showed moderate cellular and mitochondrial uptake values, which are dependent on the mitochondrial and plasma membrane potentials. These features indicate that these complexes are promising to be applied in the design of radioactive probes for the targeting of mitochondria from neoplastic tissues.