Autor(es):
Sousa, Vasco Manuel Cabral, 1981- 
Data: 2010
Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10451/3038
Origem: Repositório da Universidade de Lisboa
Assunto(s): Neurociências; Receptor cross-talk; Adenosina; Receptores de canabinóides; Receptor CB1 de Canabinóide; Tetrahidrocanabinol; Memória; Hipocampo; Ácido gama-aminobutírico; Moduladores GABAérgicos; Cérebro; Cafeína; Teses de doutoramento - 2011
Descrição
Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Neurociências), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2011 The cannabinoid CB1 receptor-mediated modulation of γ-
aminobutyric acid (GABA) release from inhibitory interneurons is
important for the integrity of hippocampal-dependent spatial memory.
Although adenosine A1 receptors have a central role in fine-tuning
excitatory transmission in the hippocampus, A1 receptors localized in
GABAergic cells do not directly influence GABA release. CB1 and A1
receptors are the main targets for the effects of two of the most
heavily consumed psychoactive substances worldwide: Δ9-
tetrahydrocannabinol (THC, a CB1 receptor agonist) and caffeine (an
adenosine receptor antagonist). I first tested the hypothesis that an
A1-CB1 interaction influences GABA and glutamate release in the
hippocampus. I found that A1 receptor activation attenuated the CB1-
mediated inhibition of GABA and glutamate release and this
interaction was manifested at the level of G-protein activation. Using
in vivo, ex vivo, and in vitro approaches, I then investigated the
functional implications of the adenosine-cannabinoid interplay that
may arise following chronic caffeine consumption. Chronic
administration of caffeine in mice (i.p., 3 mg/kg/day, for 15 days,
>12h before trials) led to an A1-mediated enhancement of the CB1-
dependent acute disruptive effects of THC on a short-term spatial
memory task, despite inducing a reduction in cortical and
hippocampal CB1 receptor number and an attenuation of CB1 coupling with G-protein. A1 receptor levels were increased following
chronic caffeine administration. This study demonstrates that A1
receptors exert a negative modulatory effect on CB1-mediated
inhibition of GABA and glutamate release, and provides the first
evidence of chronic caffeine-induced alterations on the cannabinoid
system in cortex and hippocampus, with functional implications in
spatial memory. A modulação da libertação do ácido γ-aminobutírico (GABA) de
interneurónios inibitórios, mediada pelo receptor de canabinoides do
tipo 1 (CB1), é importante para a integridade da memória espacial
dependente do hipocampo. Apesar dos receptores de adenosina do
tipo 1 (A1) desempenharem um papel central na regulação da
transmissão sináptica excitatória no hipocampo, os receptores A1
localizados nos neurónios GABAérgicos não influenciam
directamente a libertação de GABA. Os receptores CB1 e A1 são os
principais receptores envolvidos nos efeitos de duas das substâncias
psicoactivas mais consumidas em todo o mundo: Δ9-
tetrahydrocannabinol (THC, um agonista do receptor CB1) e cafeína
(um antagonista dos recetores de adenosina). Eu primeiro testei a
hipótese de que uma interacção entre A1 e CB1 influencia a
libertação de GABA e de glutamato no hipocampo de rato. Observei
que a activação do receptor A1 atenuou a inibição da libertação de
GABA e de glutamato dependentes do receptor CB1, e que esta
interacção se manifesta ao nível da activação de proteínas G.
Utilizando abordagens in vivo, ex vivo e in vitro, seguidamente
investiguei as implicações funcionais da interacção entre A1 e CB1
que podem surgir após o consumo crónico de cafeína. A
administração crónica de cafeína em ratinhos (i.p., 3 mg/kg/dia,
durante 15 days, >12h antes dos ensaios) levou a um aumento dos défices cognitivos induzidos por administração aguda de THC num
teste de memória espacial de curta duração. Este aumento do efeito
do THC foi prevenido pela pré-administração aguda de um
antagonista do receptor A1. Apesar deste efeito in vivo, a
administração crónica de cafeína induziu também uma redução no
número dos receptores CB1 em tecido do cortex e hipocampo, assim
como uma atenuação da ligação de proteínas G ao receptor CB1. O
número de receptores A1 aumentou com a administração crónica de
cafeína. Este estudo demonstra que os receptores A1 exercem um
efeito modulatório negativo sobre a inibição da libertação de GABA e
glutamato dependente da activação de receptores CB1. Este estudo
também apresenta a primeira evidência de alterações no sistema
canabinoide, em cortex e hipocampo, induzidas pelo consumo
crónico de cafeína, com implicações funcionais para a função da
memória espacial.
Tipo de Documento
Tese de Doutoramento
Idioma
Inglês
Orientador(es)
Sebastião, Ana Maria Ferreira de Sousa, 1958-; Brett, Ros R.
