Author(s):
Fernandes, Carla Sofia Rainho, 1986- 
Date: 2013
Persistent ID: http://hdl.handle.net/10451/10608
Origin: Repositório da Universidade de Lisboa
Subject(s): Variabilidade genética; Hepatite C; Terapêutica anti-retroviral; Teses de mestrado - 2013
Description
Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013 Estado da arte: O vírus da Hepatite C (VHC) infeta cerca de 170 milhões de pessoas, é a principal causa de doença hepática crónica, cirrose, esteatose hepática e carcinoma hepatocelular, em todo o mundo. O TGF-β1 é uma citocina regulatória com efeitos multifuncionais em processos celulares biológicos, incluindo a fibrogénese hepática. Alguns estudos mostraram que os polimorfismos no gene do TGF-β1 parecem modular a quantidade de citocina, afetando a severidade da doença. Objetivos: Os objetivos deste estudo foram avaliar a influência dos polimorfismos -509C>T e 29T>C do TGF-β1, no prognóstico da HCC e avaliar a importância destas variantes na resposta à terapêutica antiviral. Métodos: Numa amostra de 244 pacientes com HCC (158 homens e 86 mulheres) com idade média de 43 anos [16-81] e IMC médio de 25 Kg/m2 [17-41] em que 159 indivíduos (65.2%) foram tratados com terapêutica standard (Interferão Peguilado + Ribavirina), sendo 21,4%-não respondedores (NR), 15,1%-recidivas (RR) e 63,5%-resposta sustentada (RS), foram analisados os polimorfismos -509C>T e 29T>C do TGF-β por PCR-RFLP. Estes foram relacionados com parâmetros clínicos e histológicos analisados durante o acompanhamento clínico dos doentes pelo seu médico assistente, nomeadamente a carga viral (VHC-RNA), o genótipo do vírus, o grau de esteatose e fibrose hepáticas, que foram definidos por biópsia hepática (Peter Scheuer score) e alguns parâmetros clínicos (AST, ALT, GGT, perfil lipídico, metabolismo do ferro, insulina, glicémia, peptídeo-C e HOMA) Resultados: Os portadores do alelo C do polimorfismo -509C>T demonstraram níveis mais baixos de VHC-RNA (p=0.037) e os detentores do alelo T do polimorfismo 29T>C apresentam níveis reduzidos de γ-GT e haptoglobina (p=0.030; p=0.022). Comparando dados clínicos e histológicos, antes e depois da terapêutica antiviral, para pacientes com resposta viral sustentada foram encontrados níveis mais elevados de colesterol nos portadores do alelo C do -509C>T e nos detentores do alelo T do 29T>C (p=0.000); uma diminuição na Ferritina para os portadores do alelo C no -509C>T (p=0.014) e um aumento da fibrose apenas nos detentores do alelo T no 29T>C (p=0.01), após terapêutica standard, comparando com indivíduos NR. Conclusões: Como conclusões deste estudo destacam-se a influência de ambos os polimorfismos (-509C>T e 29T>C) do TGF-β1 estudados, no desenrolar da infeção por VHC. Verificou-se uma associação entre os alelos normais de ambos os polimorfismos (C e T) e bons fatores preditivos para uma resposta sustentada à terapêutica antiviral, em pacientes submetidos a terapêutica standard. Background: The Hepatitis C virus (HCV) infects about 170 million people, is the leading cause of chronic liver disease, cirrhosis, hepatocellular carcinoma and liver steatosis, worldwide. TGF-β1 is a regulatory cytokine with multifunctional effects in biological cellular processes, including liver fibrogenesis. Some studies have shown that polymorphisms in TGF-β1 gene appear to modulate the amount of cytokine, affecting disease severity. Aims: The objectives of this study were to evaluate the influence of -509C>T and 29T>C TGF-β1 polymorphisms on the prognosis of HCC and to assess the importance of these variants in response to antiviral therapy. Methods: On one sample of 244 CHC patients (158 males and 86 females), with middle age of 43 [16-81] years and body mass index of 25 [17-41] Kg/m2; 159 individuals (65.2%) were treated with antiviral SOC therapy (Pegylated Interferon + Ribavirin), being 21,4%- non response (NR), 15,1%- relapse (RR) and 63.5%- sustained viral response (SVR), TGF-β -509C>T and 29T>C polymorphisms were analyzed by PCR-RFLP. These were correlated with clinical and histological parameters analyzed during the clinical follow-up of patients by their physician, including viral load (HCV-RNA), virus genotype, steatosis and fibrosis stage, that were assessed by liver biopsy (Peter Scheuer score) and some clinical parameters (AST, ALT, GGT, lipid profile, iron metabolism, insulin, glucose, peptide-C and HOMA). Results: Carriers of -509C>T allele C showed lower baseline levels of HCV-RNA (p=0.037) and carriers of 29T>C allele T presented lower baseline levels of γ-GT and haptoglobin (p=0.030; p=0.022). Only for SVR patients the comparison of clinical and histological data before and after treatment showed: higher levels of cholesterol in -509C>T allele C and 29T>C allele T carriers (p=0.000), significant decrease of Ferritin in -509C>T allele C carriers (p=0.014) and an improvement of fibrosis only in 29T>C allele T carriers (p=0.01) after SOC, comparing with NR. Conclusions: This study highlight the influence of both TGF-β1 polymorphisms studied (-509C>T and 29T>C) in the course of HCV infection. There was an association between normal alleles of both polymorphisms (C and T) and good predictive factors and the response to antiviral therapy.
