Autor(es):
Medeiros, A.M. 
; Alves, A.C. ; Francisco, V. ; Bourbon, M.
Data: 2011
Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10400.18/672
Origem: Repositório Científico do Instituto Nacional de Saúde
Assunto(s): Doenças Cardio e Cérebro-vasculares
Descrição
A Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma doença autossómica dominante que se caracteriza, a nível clínico, por níveis elevados de colesterol LDL, levando ao aparecimento prematuro de doenças cardiovasculares (DCV). A nível genético esta doença caracteriza-se, principalmente, por mutações em três genes: LDLR, APOB e PCSK9.
Estima-se que em Portugal existam cerca de 20 000 doentes com FH. A identificação clínica de FH é possível mas apenas o estudo molecular confirma a presença da doença. O Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPFH) tem como objectivo principal identificar a causa genética da dislipidémia em doentes com diagnóstico clínico de FH.
O EPHF recebeu desde 1999, para realização do estudo molecular, 486 casos-index com diagnóstico clínico de FH e 858 familiares. O estudo molecular é realizado em 3 fases. Fase I: Identificação de mutações nos genes APOB e LDLR. Fase II: Pesquisa de grandes rearranjos no gene LDLR por MLPA. Fase III: Pesquisa de mutações no gene PCSK9. A pesquisa de mutações nos genes APOB e PCSK9 é realizada por amplificação dos fragmentos a estudar e sequenciação directa. No gene LDLR os 18 exões são amplificados dos 18 exôes por PCR e analisados por DHPLC e sequenciação.
Até à data foram identificados um total de 504 doentes com um defeito genético num dos três genes estudados: 3 doentes com mutação no gene PCSK9, 12 doentes com mutação no gene APOB e 438 doentes com mutação no gene LDLR (7 dos quais em homozigotia ou heterozigotia composta). No gene LDLR foram encontradas 89 mutações diferentes, que incluem 43 mutações missense,17 delecções/inserções, 6 nonsense, 12 mutações de splicing, 4 grandes delecções e 2 no promotor e 1no codão stop. As mutações mais comuns na população portuguesa são: p.A431T (11%), p.D224N (6,9%) e p.R406W (6,2%). Foram efectuados funcionais em algumas mutações de splicing e comprovou-se a sua patogeneicidade em 6 alterações (c.-135C>G; c.-190+4insTG; c.313+6T>C; c.818-2A>G; c.2389G>T (V776L); c.2547+1G>A).
Foram também efectuados estudos funcionais para 5 alterações missense não descritas anteriormente (p.V429L, p.W490R, p.S648P, p.P685S e p.V859M), verificou-se que apenas a alteração p.V859M não é patogenica.
No gene APOB foi identificada a mutação mais comum (p.Arg3527Gln) e também a mutação p.Tyr3560Cys. No gene PCSK9 foi encontrada uma única alteração, p.Asp374His.
A FH esta sub-diagnosticada no nosso País, esforços têm de ser conduzidos para identificar estes doentes, ainda em idade jovem, de modo a que seja evitado o aparecimento da DCV prematura, e no caso mais extremo a morte prematura como observado em algumas famílias. O diagnóstico e aconselhamento genético da FH é importante para a correcta percepção e prevenção do risco familiar de DCV. O estudo molecular fundamenta a instituição de terapêutica farmacológica adequada e a adopção de um estilo de vida saudável reduzindo substancialmente o risco cardiovascular. Nas crianças e adolescentes o diagnóstico genético é ainda mais importante, uma vez que se sabe que o risco cardiovascular é elevado, mas evitável, se medidas preventivas forem colocadas em prática. O futuro passa pela prevenção em vez da resolução tardia das complicações cardiovasculares inerentes a esta patologia.
