Autor(es):
Silva, Ana Catarina Matos Cardoso 
Data: 2012
Identificador Persistente: http://hdl.handle.net/10316/24999
Origem: Estudo Geral - Universidade de Coimbra
Assunto(s): Interleucina; Hematopoiese; Doenças mieloproliferativas; Citoquinas; Células estaminais
Descrição
Several cytokines, such as IL-3, IL-6 and IL-12, involved in inflammatory
immune responses, have been described as relevant on the modulation of
hematopoiesis. However, the role of anti-inflammatory cytokines, like IL-10, has
not yet been addressed. We used genetically modified mice that over-express
IL-10 under the control of a zinc inducible promoter, PMT-10 mice, to address
this question.
We show that over-expression of IL-10 led to a splenomegaly, with
increase of total number of cell numbers and the appearance of
megakarycocytes. Interestingly, we observed a substantial increase in myeloid
cells and a decrease in B-lineage cells both in the spleen and the bone marrow
(BM) upon IL-10 over-expression. Furthermore 30 days after induction of IL-10
expression, a severe reduction in lymphoid precursors and an expansion of
myeloid precursors was observed in the BM. Collectively, our data suggest that
IL-10 over-expression impacts hematopoiesis, inhibiting the differentiation of B
cells and stimulating the differentiation of the myeloid lineage.
Moreover, the phenotype observed after IL-10 over-expression is similar
to that seen in human patients and in mouse models of myeloproliferative
disorders (MPD), namely polycythemia vera (PV), thrombocythemia (ET) and
primary myelofibrosis (PMF).
MPD are frequently caused by mutations on the JAK2 gene, which are
present in 90% of patients with PV and 50% of the patients suffering from ET or
PMF (11). Based on the epidemiology of MPD and on the phenotype observed
for IL-10 over-expressing mice, we hypothesize that increased IL-10 may
associate with susceptibility to MPD, explaining the 10 - 50% of cases unrelated
to the JAK2V617F mutation. Therefore, PMT-10 mice are of potential interest as
a novel model to study the molecular mechanisms leading to MPD, in the
context of non-mutated JAK2. In future we will explore these possibilities, as
well as the mechanism by which IL-10 interferes with hematopoiesis. As citoquinas envolvidas na resposta imune inflamatória, tal como a
Interleucina (IL)-3, IL-6 e IL-12, possuem um papel de grande relevância na
modulação da hematopoiese. Contudo o papel de citoquinas anti-inflamatórias,
como a IL-10, não foi ainda esclarecido. Usando ratinhos geneticamente
modificados que sobre expressam a IL-10 sob o controlo de um promotor
activado por zinco – murganhos PMT10 – obtivemos evidências que sugerem
que essa sobre expressão de IL-10 tem um impacto a nível da hematopoiese,
inibindo a diferenciação das células B e estimulando a diferenciação da
linhagem mielóide.
Os nossos dados preliminares indicam que os ratinhos PMT10 sujeitos
ao tratamento de zinco apresentam uma esplenomegalia quando comparados
com os grupos controlo, sendo esse aumento acompanhado de uma
desorganização estrutural do baço. Conjuntamente, o número total de células
no baço aumenta, alterando a proporção normal das diferentes populações
celulares aí residentes. Apesar de o número total de células na medula
permanecer inalterado, tanto a percentagem como o número de células das
diferentes populações é alterado.
Este perfil é semelhante ao perfil observado nas Doenças
Mieloproliferativas, nomeadamente, policitemia vera (PV), trombocitemia (ET) e
mielofibrose primária (PMF). Uma mutação adquirida no gene JAK2 –
JAK2V617F – é encontrada em 90% dos casos de PV, e em 50% dos pacientes
que sofrem de ET ou PMF. Está descrito na literatura que a IL-10 sinaliza via
JAK/STAT. Com base nisso, propomos a IL-10 como um bom candidato para
explicar os outro 10-50% de casos não relacionados com a mutação JAK2V617F
e, os ratinhos PMT10 como um potencial novo modelo de estudo de doenças
mieloproliferativas. Dissertação de mestrado em Biologia ,apresentada ao Departamento Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra
